消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一個譜系，如胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分化是一個循序漸進的過程：胃內(nèi)分泌細胞增生-異型增生-胃類癌(高分化)-不典型類癌(中分化)-神經(jīng)內(nèi)分泌癌(低分化)，存在著組織學由高到低，生物學行為由良到惡的各個階段。 

1980年WHO腫瘤病理病理學及遺傳學分類指出：“類癌”用于指代大部分的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（除胰腺和甲狀腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤、小細胞肺癌和皮膚的Merkel細胞瘤等），類癌可分為：腸嗜鉻細胞類癌（EC細胞）、胃泌素（G細胞）類癌、其他非特異性類癌等。

包括：I．類癌，Ⅱ．黏液性類癌，Ⅲ．混合性類癌一腺癌，Ⅳ．腫瘤樣病變。

2000年版WHO消化系統(tǒng)腫瘤病理學及遺傳學分類，首先應用“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”和“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”術語，未完全拋棄“類癌”這一術語，分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：具有良性生物學行為或不確定的惡性潛能；分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌：低度惡性特征；分化差（常為小細胞）的神經(jīng)內(nèi)分泌癌：高度惡性特征。

包括：1、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(WDET)，2、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(WDEC)，3、低分化神經(jīng)內(nèi)分癌／小細胞癌(PDEC)，4、混合型外分泌內(nèi)分泌癌(MEEC)，5、腫瘤樣病變。

2010年版WHO消化系統(tǒng)腫瘤病理學分類首次應用Neuroendocrine neoplasm（NEN），中文譯為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要分為3類：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine tumor,NET）G1，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine tumor,NET）G2，神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Neuroendocrine cancinoma,NEC）。“Neuroendocrine tumor”也可譯為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤病理學分類，包括：1、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET) G1(類癌)，2、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET) G2，3、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)(大細胞癌或小細胞癌)，4、混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)，5、增殖或癌前病變。

2010年WHO胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學分類中，除了上述四類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤外，還有第五類是部位特異性和功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即產(chǎn)生特異激素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括：EC細胞，產(chǎn)生5-羥色胺NET（EC cell,serotonin producing NET），產(chǎn)生胃泌素NET（gastrin producing NET），節(jié)細胞副神經(jīng)節(jié)瘤（gangliocytic paraganglioma），

L細胞，產(chǎn)生高血糖素樣肽和產(chǎn)生PP/PYY NET（L cell,glucagon-like peptide-producing and PP/PYY-producing NETs），產(chǎn)生生長抑素NET（somatostatin producing NET），杯狀細胞類癌（goblet cell carcinoid），小管狀類癌（tubular carcinoid），血管活性腸肽瘤（vasoactire intestinal peptide tumor,VIPoma）。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的異質(zhì)性，分化程度及惡性特征，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學會（ENETS）提出了分級分類和針對不同器官的分期系統(tǒng)。腫瘤分級根據(jù)形態(tài)學標準進行，增殖分數(shù)按照ENETS分類系統(tǒng)進行。

胃胰腺起源的NET增殖分數(shù)有預后意義，細胞多形性無預后預測價值，分級分類見下表。

核分裂像數(shù)計數(shù)至少觀測50個高倍鏡視野(1HPF=2mm2)。應用MIB抗體檢測并計算Ki-67指數(shù)，在陽性最多的區(qū)域計數(shù)500-2000個細胞，若核分裂像和Ki-67指數(shù)在上述標準中不在同一級別，使用更高級別的分級。

ENETS 組織學分級

G3：核分裂像                                               G3：Ki67

特定部位分期系統(tǒng)

腫瘤分級和特定部位TNM分期系統(tǒng)相結(jié)合能夠提高預后預測能力。胃、小腸和大腸等部位的NET的TNM分期方法不盡相同，食管的NET無一致的TNM分期方案，暫用食管癌的分期方法。該分期系統(tǒng)僅用于NET G1和G2級類型（相當于以往分類中的類癌，高分化NET，不典型類癌、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌等），胃腸道低分化的NEC、混合性型外分泌內(nèi)分泌癌和闌尾杯狀細胞類癌等均按照各部位腺癌的TNM分期進行。

消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的TNM分期（僅用于新分類中的NET G1和G2級類型）

原發(fā)腫瘤（T）                      

胃

TX  原發(fā)腫瘤無法評估

T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)

Tis 原發(fā)類癌/異型增生，腫瘤小于0.5mm，局限于粘膜內(nèi)

T1 腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過1cm

T2 腫瘤浸潤至胃壁肌層或腫瘤大于1cm

T3 腫瘤浸潤至漿膜下

T4  腫瘤浸潤至臟層腹膜（漿膜）或其它器官或臨近結(jié)構

十二指腸/壺腹部/空腸/回腸

TX 原發(fā)腫瘤無法評估

T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)

T1 腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過1cm

T2 腫瘤浸潤至肌層或腫瘤大于1cm

T3 腫瘤穿透肌層達漿膜下，未穿透漿膜層（空腸或回腸腫瘤），或侵犯胰腺、腹膜后（壺腹部或十二直腸腫瘤），或侵犯非腹膜覆蓋組織

T4  腫瘤侵犯臟層腹膜（漿膜）或其它器官或結(jié)構

結(jié)直腸/闌尾

TX 原發(fā)腫瘤無法評估

T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)

T1 腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過2cm

T1a 結(jié)直腸腫瘤最大徑<1cm；闌尾腫瘤最大徑≦1cm

T1b結(jié)直腸腫瘤最大徑≧1cm但≦2cm；闌尾腫瘤最大徑不＞1cm但≦2cm

T2 結(jié)直腸腫瘤浸潤至腸壁肌層或浸潤至粘膜固有層或粘膜下層且腫瘤大于2cm；闌尾腫瘤最大徑>2cm但≦4cm或腫瘤累及盲腸

T3 結(jié)直腸腫瘤穿透腸壁肌層達漿膜下，或侵犯非腹膜覆蓋腸周組織；闌尾腫瘤最大徑>4cm或腫瘤累及回腸

T4  腫瘤侵犯臟層腹膜或其它器官

區(qū)域淋巴結(jié)（N）

  胃/十二直腸/壺腹部/空腸/回腸/結(jié)直腸

NX 區(qū)域淋巴結(jié)無法評估

N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N1 有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

遠處轉(zhuǎn)移

  胃/十二直腸/壺腹部/空腸/回腸/結(jié)直腸

M0 無遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

M1 有遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

胃/十二指腸/壺腹部/空腸/回腸/結(jié)直腸腫瘤病理分期

闌尾腫瘤病理分期

我國在消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理診斷名稱，分類和分級等方面不統(tǒng)一，目前逐漸達成了共識。在病理診斷過程中，應該明確下面的基本概念。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌新生物，瘤細胞排列具有如巢狀、小梁狀或腦回狀等特點。表達常見的神經(jīng)內(nèi)分泌分化標志物，主要為彌漫和高表達嗜鉻粒蛋白A和突觸素，在不同部位可有相應激素表達。鏡下示輕至中度的核異形性以及較低的核分裂像計數(shù)（<20/10HPF），根據(jù)組織學和增殖指數(shù)確定G1和G2。部分相當于2000年WHO分類中的類癌，

Soga根據(jù)細胞排列的方式提出5種組織學類型：A型：實性團巢狀或條索狀侵入周圍組織，為典型的；B型：細胞排列呈小梁狀，細胞核位于周邊部，排列整齊；C型：細胞排列呈腺樣或菊形團樣；D型：形態(tài)不規(guī)則，呈大片狀髓樣癌；E型：為上述各型的混合型，不同的組織形態(tài)亦可混合存在，瘤巢間血竇常較豐富，一般無壞死。

  神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）為低分化的高度惡性腫瘤，瘤細胞形態(tài)表現(xiàn)為小細胞或大至中細胞，排列呈片層狀或混雜不規(guī)則，可表現(xiàn)與NET相似的形態(tài)特點。常見的神經(jīng)內(nèi)分泌分化標志物是彌漫表達突觸素，弱或局灶表達嗜鉻粒蛋白A。鏡下示明顯的核異形性、核漿比例增大、多灶性壞死和高的核分裂數(shù)（>20/10HPF），根據(jù)組織學和增殖指數(shù)確定G3。相當于之前版本中的小細胞癌（small cell carcinoma）、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（poorly differentiated neuroendocrine carcinoma）等。

混合腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC），以前稱混合型外分泌內(nèi)分泌癌(MEEC)組織中，同時包括腺管樣上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，由于兩組成部分均具惡性特點，故定義為癌，每一組成部分至少要超過30%，才能符合這一定義，腺癌中散在神經(jīng)內(nèi)分泌染色不符合該定義。

2010年WHO分類的TNM分期系統(tǒng)，是為了指導臨床做出最佳治療選擇和預后判斷。胃、十二直腸、壺腹部、空回腸、闌尾和結(jié)直腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期不同于相同部位癌的TNM分期，而膽囊、肝內(nèi)外膽管及胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期與相應部位的TNM分期相同。病理醫(yī)師不必進行TNM分期，

應在病理報告中提供下列內(nèi)容： 1、病灶分類（NET或NEC）；2、分級（G1、G2或G3），包括每10個高倍鏡視野下核分裂像計數(shù)及Ki-67指數(shù)；3、TNM分期相關內(nèi)容，如發(fā)生部位、腫瘤大小、浸潤程度、切緣狀況、局部淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移情況等（手術切除標本）；4、根據(jù)臨床醫(yī)師提供特定的臨床癥狀信息報告內(nèi)分泌功能診斷�！凹に孛�”加“瘤”，如胃泌素瘤等，適用于患者表現(xiàn)有激素分泌相關的臨床癥狀時，當僅有免疫組化證據(jù)時，類似分泌胃泌素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或分泌生長抑素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等不推薦使用，但可以在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷分類后增加注釋如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴免疫組化顯示胃泌素分泌。

以上為胃腸胰來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors,GEP-NET)分類，目前在分類中比較統(tǒng)一和清晰。而非胃腸胰來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，由于涉及多個系統(tǒng)，其分類分別在各個系統(tǒng)，且新版本的WHO腫瘤病理分類還沒提出，許多命名沿用以前名稱。下面介紹非胃腸胰來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類。 

其他系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分類

傳統(tǒng)的內(nèi)分泌腫瘤包括內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌器官腫瘤和彌漫性內(nèi)分泌腫瘤，一類起源于內(nèi)分泌腺體，另一類起源于散布的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞。絕大多數(shù)NET發(fā)生于消化道，其次見于肺、頭頸部、胸腺、泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚等等。1963年Williams等曾經(jīng)把消化道NET分為前腸，中腸和后腸三組腫瘤，但在實際工作中不能很好體現(xiàn)不同部位NET各自的獨立特征而受到很大限制，現(xiàn)在人們一般按照不同部位來描述NET。 

內(nèi)分泌器官腫瘤病理分類

2004年WHO內(nèi)分泌器官腫瘤病理與遺傳學分類中的一部分內(nèi)容與上述胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有些重復內(nèi)容，如用胰腺內(nèi)分泌腫瘤替代了以前的術語，如胰腺內(nèi)分泌腫瘤，胰島細胞瘤，APUD瘤，有部分與上述GEP-NET分類中第五類腫瘤相同。

不只是消化系統(tǒng)腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類不統(tǒng)一，其它系統(tǒng)也是如此，至少經(jīng)歷了由內(nèi)分泌腫瘤到神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤又到內(nèi)分泌腫瘤，而在版本最新的消化系統(tǒng)腫瘤病理學分類中又使用了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的名稱。

目前其它系統(tǒng)分類的新版本還沒發(fā)行，為了病理診斷工作中的需要，現(xiàn)將2004版內(nèi)分泌器官的腫瘤病理和遺傳學分類列舉如下：

1、垂體腫瘤：生長激素腺瘤，泌乳激素腺瘤，促甲狀腺激素腺瘤，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤，促性腺激素腺瘤，零細胞腺瘤，多激素腺瘤，垂體癌，神經(jīng)節(jié)細胞瘤，間葉組織腫瘤，顆粒細胞瘤，繼發(fā)性腫瘤。

2、甲狀腺腫瘤：乳頭狀癌，濾泡癌，低分化癌，未分化(間變性)癌，鱗狀細胞癌，黏液表皮樣癌，伴嗜酸細胞增多的硬化型黏液表皮樣癌，黏液癌，甲狀腺髓樣癌，混合性髓樣-濾泡細胞癌，伴胸腺樣分化的梭形細胞腫瘤，顯示胸腺樣分化的癌。濾泡性腺瘤，透明變梁狀腫瘤，畸胎瘤，原發(fā)性淋巴瘤和漿細胞瘤，異位胸腺瘤，血管肉瘤，平滑肌腫瘤，周圍神經(jīng)鞘瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤，孤立性纖維性腫瘤，Rosai-Dorfman病，濾泡性樹突狀細胞腫瘤，郎格漢斯細胞組織細胞增生癥，甲狀腺繼發(fā)性腫瘤。

3、甲狀旁腺腫瘤：甲狀旁腺癌，甲狀旁腺腺瘤，甲狀旁腺繼發(fā)性腫瘤。

4、腎上腺腫瘤：腎上腺皮質(zhì)癌，腎上腺皮質(zhì)腺瘤，惡性腎上腺嗜鉻細胞瘤，良性嗜鉻細胞瘤，混合性嗜鉻細胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤，腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤：頸動脈體、頸鼓室的、迷走神經(jīng)的、喉的、主動脈-肺；腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤：神經(jīng)節(jié)細胞的，馬尾的，眼眶的，鼻咽的；腎上腺外交感神經(jīng)的副神經(jīng)節(jié)瘤：主動脈旁上面和下面的；腎上腺外交感神經(jīng)的副神經(jīng)節(jié)瘤：頸的、胸內(nèi)的和膀胱。腺瘤樣瘤，性索一間質(zhì)腫瘤，腎上腺軟組織和生殖細胞腫瘤，繼發(fā)性腫瘤

5、內(nèi)分泌胰腺腫瘤：胰島素瘤，高血糖素瘤，生長抑素瘤，胃泌素瘤，血管活性腸肽瘤，分泌5-羥色胺的腫瘤，促腎上腺皮質(zhì)激素和其他異位激素的腫瘤，無功能性腫瘤和微腺瘤，混合性外分泌一內(nèi)分泌癌，低分化內(nèi)分泌癌

6、遺傳性腫瘤綜合征：多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型，多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型，甲狀旁腺功能亢進癥．頜骨腫瘤綜合征，VonHippel-Lindau綜合征，由SDHB、SDHC和SDHD突變引起的家族性副神經(jīng)節(jié)瘤嗜鉻細胞瘤綜合征，神經(jīng)纖維瘤病1型，Carneyr癥候群，McCune-Albright綜合征，家族性非髓樣甲狀腺癌。