由于質子射束優(yōu)越的物理特性，質子放射治療越來越引起人們的關注。近年來，國外不斷地發(fā)表了質子放射治療臨床研究結果，初步顯示其良好的臨床收益[1-3]，適應癥中也包括非小細胞肺癌。筆者就質子放射治療原理、在非小細胞肺癌中臨床與劑量學研究結果、存在問題和解決途徑以及未來展望綜述如下。

目前質子射野形成系統(tǒng)主要應用主動（scannning beam）和被動（passive beam）劑量傳送（dose delivery）兩種技術[4]。本文敘述的主要是當前較常用的被動劑量傳送技術。

一、 質子治療的原理與發(fā)展歷史

給予腫瘤致死劑量，同時盡可能地降低周圍正常組織受到的劑量，以減少放射并發(fā)癥一直是放射治療的目標。質子射束的深度劑量分布曲線在其末端形成博拉格峰（Bragg peak），可以使腫瘤后方正常組織免受照射；通過使用對穿野或多野質子適形照射技術可以進一步降低腫瘤前方正常組織的受照射劑量[4, 5]（圖1）。與通常使用的X-射線和電子線等外照射技術相比，質子放射治療高精度的劑量分布可以降低腫瘤周圍正常組織受照劑量約50%，因此可以安全地提高腫瘤內的照射劑量，特別是當腫瘤相鄰或靠近重要的危及器官時，其優(yōu)點尤為突出。腫瘤受到高劑量照射，應該會受到更有效的殺滅，因此腫瘤的控制率提高了；腫瘤周圍正常組織和危及器官不受或少受照射，就意味著并發(fā)癥不發(fā)生或少發(fā)生，這對于長期存活的腫瘤病人，特別是兒童腫瘤病人顯得尤其重要。此外，X-射線和電子線調強放射治療（IMRT，intensity modulated radiation therapy）技術也同樣可以應用到質子放射治療中，通過調節(jié)質子束的能量和強度（intensity and energy modulated proton radiotherapy）可以使高照射劑量區(qū)與腫瘤形狀適形更好，周圍正常組織受照劑量進一步降低。

目前，質子擴展的博拉格峰的RBE（relative biological effectiveness）平均值取常數(shù)1.1，雖然在峰尾幾毫米的RBE值要高[6]。所以選擇質子治療主要是因為質子射束的物理學特性。

質子放射治療應用于臨床已經(jīng)有50多年的歷史了，蔡偉明等[7] 于2006年詳細地綜述了質子放射治療的歷史和發(fā)展現(xiàn)狀。自2004年12月淄博萬杰質子治療中心開始運行后，國內數(shù)家醫(yī)院正在準備引進質子或重離子治療；國外在美國、日本、韓國、瑞典等國家又有新的質子加速器投入使用或正在建設。

二、 非小細胞肺癌中質子治療臨床研究結果

與其它實體腫瘤相比，肺癌治療的總體預后較差。非小細胞肺癌占肺癌的80%，其中約25%的病人在診斷時可以采用手術治療，30-50%為局部晚期，需要綜合治療。根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù)分析，對于I期（T1-2，N0）手術仍然是首選治療，放療對于I、II期根治手術后病人，有害無益，化療可以使IB期以上（T1N0M0,T1-2N0M0,T3N0M0）的可手術早期病人獲益；對于III期病人則需要綜合治療；特別是對于不能手術的病人，最佳的綜合治療手段尚待明確，部分臨床試驗顯示同步放化療優(yōu)于序貫放化療，也優(yōu)于加入手術或新輔助化療的綜合治療方案[8-10]。根據(jù)Martel的研究[1, 11]，推斷出無瘤生存30個月病人的生存曲線的參數(shù)為TCD50=84.5Gy，γ50為1.5。據(jù)此，有些研究報道了劑量升級（提高局部照射劑量）的益處：對于早期或局部晚期病人的腫瘤控制率和生存率均有提高，但是，劑量升級伴隨的腫瘤周圍危及器官，如肺、食道、心臟和脊髓，的嚴重副反應限制了劑量的提高，特別當同步使用化療時[12, 13]。與光子治療相比，質子射束有限的射程可以明顯降低或避免對側肺的照射；由于質子射束通過直接電離而不是像光子那樣通過次級電子產(chǎn)生電離，所以質子射束在低密度的肺組織內側向半影小，因而CTV（Clinical target volume）外射野邊界較光子治療小。Lee等比較了光子3-D CRT和質子治療III期非小細胞肺癌病人劑量分布，13個病人中有9個病人在用質子治療時，可以將局部劑量升級到90Gy[14]，而使用幾種光子治療技術只能給予較低的處方劑量。Chang等[15]比較了光子3-D CRT和質子治療I期和III期非小細胞肺癌病人劑量分布，也顯示了質子治療在升高腫瘤劑量的同時，顯著的降低了周圍正常組織的照射劑量。

   質子治療非小細胞肺癌的經(jīng)驗主要來自Loma Linda大學。臨床研究表明混合使用光子治療（45Gy治療原發(fā)灶和淋巴結區(qū)域預防）和質子治療對原發(fā)灶再加28.8Gy，到總劑量73.8Gy；沒有引起嚴重的副反應[16-18]。使用CT隨訪發(fā)現(xiàn)，單純質子治療副反應發(fā)生率低[17, 19]。Loma Linda大學近來報道二期臨床研究結果[20]：低分割治療68例I期非小細胞肺癌病人到51-60Gy/10次，3年局部控制率和無瘤生存率分別為74%和72%；T1期為87%，T2期為49%；毒性反應很少。Shiyama[21]報道了日本福岡大學在1983-2000年期間治療的51例病人情況，中位分次劑量為3.0Gy（2-6gy），總劑量達76Gy（49-93Gy）；5年總體存活率I/II期為46%，其中IA期為70%，結果和手術治療相似。日本千葉報道了I期非小細胞肺癌劑量升級研究，共治療了37例病人，IA/IB期為17/20例，不能手術/拒絕手術的為23/14例；20次治療到總劑量70/80/88/94CGE的病人各3/17/16/1例；隨訪24個月，2年總體生存率為84%；沒有明顯的副反應，可以安全升級劑量到88CGE，等BED=127Gy10。

從上述臨床結果分析，IA期肺癌質子高劑量低分割治療安全，效果可以和手術效果相比較；IB期治療效果低于手術，應該考慮聯(lián)合化療或進行區(qū)域淋巴結照射；近來的一些研究結果說明輔助化療可以明顯提高術后或放療后病人存活率，包括IB期病人[22]。對于局部晚期病人，雖然病例數(shù)比較少，但是從僅有的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)單純質子治療并發(fā)癥的發(fā)生明顯低于混合質子與光子治療[17, 19, 21]。

三、 存在的問題和解決途徑

1、臨床分期與PET-CT：

質子放射治療應用于不能或拒絕手術的病人，所以依靠CT、MRI及其它臨床信息做出的臨床分期有一定的不確定性。Messa等[23]最近綜述了PET/CT在放射治療中的應用：功能性影像在非小細胞肺癌診斷和分期上有很大幫助，同時在放射治療靶區(qū)勾畫和確定上提供了腫瘤生物信息。結合PET/CT影像，可以減少由于CT或MRI影像帶來的臨床分期的不確定性。然而，PET-CT顯像中，兩組圖像顯示的病灶大小并不一致：CT顯示的是某一呼吸時相的腫瘤大小，是瞬間圖像；PET顯示的是自由呼吸下各呼吸時相的圖像集合，顯示的腫瘤體積比CT圖像顯示的要大。其實，PET顯示了一個靶區(qū)運動的情況；在靶區(qū)勾畫中，可以個體化的勾畫ITV（internal target volume），因此可以減少PTV（Planning target volume）體積，降低正常組織照射。[24, 25]。盡管如何正確的解釋PET圖像仍然需要很多的研究工作， 但PET/CT的使用將很大地改進非小細胞肺癌的放射治療計劃設計。

2 整體和相對組織密度分布的變化和4-維質子放射治療計劃：

對于肺部腫瘤病人來說，組織密度分布的變化可以分為兩種：整體組織密度分布變化是由于機械偏差或病人擺位誤差使病人密度分布整體位移；相對組織密度分布變化是由于呼吸和心臟等生理運動造成的腫瘤運動、肋骨的運動、肺組織密度的變化。由于在組織內有限的射程，質子射束對組織密度分布的變化非常敏感。比如一個計劃是穿過軟組織的質子射束可能會因為上述因素穿過了骨組織或空氣腔，結果實際質子射束的射程將與治療計劃設計期間的質子射束射程不同，這將導致腫瘤低劑量、甚至沒劑量或腫瘤周圍正常組織高劑量。這些不確定因素在治療計劃階段就應該給予充分的考慮[4]。機械偏差或病人擺位誤差帶來的整體組織密度分布變化可以首先需要通過精確機器質量控制和質量保證、精確病人擺位解決（照射前使用正交X-線成像校準等中心位置），其次通過設置組織補償器（Compensator）拖尾效應修正值（Smearing）和射野邊緣與CTV距離（beam margin）的方法來去除擺位誤差的影響[16, 18, 26]。通常擺位誤差很小，所以Smearing值一般都很有限。Engelsman[27]的研究結果表明：呼吸運動帶來的相對組織密度分布變化雖然也可以通過smearing和beam margin的辦法來修正，但是可能會造成腫瘤低劑量或正常組織過度照射。4-D CT的使用可以將呼吸運動和相對組織密度隨時間變化等信息結合到治療計劃系統(tǒng)中，4-D質子治療計劃將能夠保證靶區(qū)劑量，同時少量減少了肺組織受量，但是造成了腫瘤近端高劑量。進一步減少呼吸運動影響的方法是使用呼吸門控或呼吸控制技術減少腫瘤運動幅度。然而為了增加照射效率（rate of beam on），允許的運動幅度可以到6mm[28]。對于質子治療來說不但腫瘤位置很重要，而且病人相對組織密度分布的變化也很重要；所以如何將4-D CT信息與腫瘤運動控制技術整合到一起對質子治療顯得尤其重要。

四、 未來展望

質子放射治療可以明顯地降低正常肺組織、心臟、食道和脊髓的照射劑量，因此為放射治療醫(yī)生提供了劑量升級/加速治療的可能性，可以更好的聯(lián)合化療或手術等綜合治療手段，在不增加治療副反應的情況下提高非小細胞肺癌的局部控制率和存活率。如果主動傳送系統(tǒng)（Scanning beam）可以廣泛應用于臨床，將可以使病人獲得更高的收益[29, 30]。